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附件2
確認與驗證
第一章 范 圍
第一條 本附錄適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的所有確認與驗證活動。
第二章 原 則
第二條 企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認和驗證的范圍和程度應根據(jù)風險評估的結(jié)果確認。確認與驗證應當貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。
第三章 驗證總計劃
第三條 所有的確認與驗證活動都應當事先計劃。確認與驗證的關(guān)鍵要素都應在驗證總計劃或同類文件中詳細說明。
第四條 驗證總計劃應當至少包含以下信息：
（一）確認與驗證的基本原則；
（二）確認與驗證活動的組織機構(gòu)及職責；
（三）待確認或驗證項目的概述；
（四）確認或驗證方案、報告的基本要求；
（五）總體計劃和日程安排；
（六）在確認與驗證中偏差處理和變更控制的管理；
（七）保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認和再驗證；
（八）所引用的文件、文獻。
第五條 對于大型和復雜的項目，可制訂單獨的項目驗證總計劃。
第四章 文 件
第六條 確認與驗證方案應當經(jīng)過審核和批準。確認與驗證方案應當詳述關(guān)鍵要素和可接受標準。
第七條 供應商或第三方提供驗證服務的，企業(yè)應當對其提供的確認與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告的適用性和符合性進行審核、批準。
第八條 確認或驗證活動結(jié)束后，應當及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，撰寫確認或驗證報告。企業(yè)應當在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估，必要時進行徹底調(diào)查，并采取相應的糾正措施和預防措施；變更已批準的確認與驗證方案，應當進行評估并采取相應的控制措施。確認或驗證報告應當經(jīng)過書面審核、批準。
第九條 當確認或驗證分階段進行時，只有當上一階段的確認或驗證報告得到批準，或者確認或驗證活動符合預定目標并經(jīng)批準后，方可進行下一階段的確認或驗證活動。
上一階段的確認或驗證活動中不能滿足某項預先設(shè)定標準或偏差處理未完成，經(jīng)評估對下一階段的確認或驗證活動無重大影響，企業(yè)可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批準。
第十條 當驗證結(jié)果不符合預先設(shè)定的可接受標準時，應當進行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設(shè)定的可接受標準進行調(diào)整，需進行科學評估，得出最終的驗證結(jié)論。
第五章 確 認
第一節(jié) 設(shè)計確認
第十一條 企業(yè)應當對新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備按照預定用途和本規(guī)范及相關(guān)法律法規(guī)要求制定用戶需求，并經(jīng)審核、批準。
第十二條 設(shè)計確認應當證明設(shè)計符合用戶需求，并有相應的文件。
第二節(jié) 安裝確認
第十三條 新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備需進行安裝確認。
第十四條 企業(yè)應當根據(jù)用戶需求和設(shè)計確認中的技術(shù)要求對廠房、設(shè)施、設(shè)備進行驗收并記錄。安裝確認至少包括以下方面：
（一） 根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝是否符合設(shè)計標準；
（二） 收集及整理（歸檔）由供應商提供的操作指南、維護保養(yǎng)手冊；
（三） 相應的儀器儀表應進行必要的校準。
第三節(jié) 運行確認
第十五條 企業(yè)應當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標準。運行確認至少包括以下方面：
（一） 根據(jù)設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計標準制定運行測試項目。
（二） 試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行，包括設(shè)備運行的上下限，必要時選擇“最差條件”。
第十六條 運行確認完成后，應當建立必要的操作、清潔、校準和預防性維護保養(yǎng)的操作規(guī)程，并對相關(guān)人員培訓。
第四節(jié) 性能確認
第十七條 安裝和運行確認完成并符合要求后，方可進行性能確認。在某些情況下，性能確認可與運行確認或工藝驗證結(jié)合進行。
第十八條 應當根據(jù)已有的生產(chǎn)工藝、設(shè)施和設(shè)備的相關(guān)知識制定性能確認方案，使用生產(chǎn)物料、適當?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進行試驗/測試；應當評估測試過程中所需的取樣頻率。
第六章 工藝驗證
第一節(jié) 一般要求
第十九條 工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝驗證應當包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。
第二十條 企業(yè)應當有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。
第二十一條 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進行首次工藝驗證應當涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風險評估的結(jié)果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次。
第二十二條 工藝驗證批的批量應當與預定的商業(yè)批的批量一致。
第二十三條 工藝驗證前至少應當完成以下工作：
（一） 廠房、設(shè)施、設(shè)備經(jīng)過確認并符合要求，分析方法經(jīng)過驗證或確認。
（二） 日常生產(chǎn)操作人員應當參與工藝驗證批次生產(chǎn)，并經(jīng)過適當?shù)呐嘤枴?/span>
（三） 用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應當由批準的供應商提供，否則需評估可能存在的風險。
第二十四條 企業(yè)應當根據(jù)質(zhì)量風險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。
企業(yè)通常應當至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)的工藝確認。
第二十五條 工藝驗證方案應當至少包括以下內(nèi)容：
（一） 工藝的簡短描述（包括批量等）；
（二） 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度；
（三） 關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；
（四） 應當進行驗證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；
（五） 所要使用的主要的設(shè)備、設(shè)施清單以及它們的校準狀態(tài)；
（六） 成品放行的質(zhì)量標準；
（七） 相應的檢驗方法清單；
（八） 中間控制參數(shù)及其范圍；
（九） 擬進行的額外試驗，以及測試項目的可接受標準，和已驗證的用于測試的分析方法；
（十） 取樣方法及計劃；
（十一） 記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；
（十二） 職能部門和職責；
（十三） 建議的時間進度表。
第二十六條 如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認等驗證方式，經(jīng)風險評估后可進行適當?shù)恼{(diào)整。
第二節(jié) 持續(xù)工藝確認
第二十七條 在產(chǎn)品生命周期中，應當進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。
第二十八條 在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整。
第二十九條 持續(xù)工藝確認應當按照批準的文件進行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應的報告。必要時，應當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。
第三十條 持續(xù)工藝確認的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認工藝驗證處于受控狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。
第三節(jié) 同步驗證
第三十一條 在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)。
第三十二條 對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負責人員的批準。
第三十三條 因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應當增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。
第七章 運輸確認
第三十四條 對運輸有特殊要求的物料和產(chǎn)品，其運輸條件應當符合相應的批準文件、質(zhì)量標準中的規(guī)定或企業(yè)（或供應商）的要求。
第三十五條 運輸確認應當對運輸涉及的影響因素進行挑戰(zhàn)性測試，且應當明確規(guī)定運輸途徑，包括運輸方式和路徑。長途運輸還應當考慮季節(jié)變化的因素。
第三十六條 除溫度外還應當考慮和評估運輸過程中的其他相關(guān)因素對產(chǎn)品的影響，如濕度、震動、操作、運輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲存、產(chǎn)品對環(huán)境因素的敏感性等。
第三十七條 在產(chǎn)品運輸過程中可能會遇到各種不可預計的情況，運輸確認應當對關(guān)鍵環(huán)境條件進行連續(xù)監(jiān)控。
第八章 清潔驗證
第三十八條 為確認與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應當進行清潔驗證。應當根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。
第三十九條 在清潔驗證中，不能采用反復清洗至清潔的方法。目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能作為單一可接受標準使用。
第四十條 清潔驗證的次數(shù)應當根據(jù)風險評估確定，通常應當至少進行連續(xù)三次。
清潔驗證計劃完成需要一定的時間，驗證過程中每個批次后的清潔效果需及時進行確認。必要時，企業(yè)在清潔驗證后應當對設(shè)備的清潔效果進行持續(xù)確認。
第四十一條 驗證應當考慮清潔方法的自動化程度。當采用自動化清潔方法時，應當對所用清潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進行驗證；當使用人工清潔程序時，應當評估影響清潔效果的各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程詳細程度（如淋洗時間等），對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應當考慮相應的最差條件。
第四十二條 活性物質(zhì)殘留限度標準應當基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學文獻資料的評估建立。
如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應當進行確認。
可接受標準應當考慮工藝設(shè)備鏈中多個設(shè)備潛在的累積效應。
第四十三條 應當在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進行評價，如需要，還應當評價細菌內(nèi)毒素污染。應當考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時間以及設(shè)備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。
第四十四條 當采用階段性生產(chǎn)組織方式時，應當綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗證的評價依據(jù)。
第四十五條 當采用最差條件產(chǎn)品的方法進行清潔驗證模式時，應當對最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進行評價，當生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時，需再次進行評價。如多用途設(shè)備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時，最差條件的確定應當考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應當進行最差條件驗證。
在同一個工藝步驟中，使用多臺同型設(shè)備生產(chǎn)，企業(yè)可在評估后選擇有代表性的設(shè)備進行清潔驗證。
第四十六條 清潔驗證方案應當詳細描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標準。
第四十七條 應當采用擦拭取樣和（或）對清潔最后階段的淋洗液取樣，或者根據(jù)取樣位置確定的其他取樣方法取樣。擦拭用的材料不應當對結(jié)果有影響。如果采用淋洗的方法，應當在清潔程序的最后淋洗時進行取樣。企業(yè)應當評估取樣的方法有效性。
第四十八條 對于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。每批生產(chǎn)后的清潔確認應當根據(jù)本附錄的相關(guān)要求進行。
第四十九條 如無法采用清潔驗證的方式來評價設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應當采用專用設(shè)備生產(chǎn)。
第九章 再確認和再驗證
第五十條 對設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應當進行定期評估，以確認它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。
第五十一條 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期效果。
第五十二條 應當采用質(zhì)量風險管理方法評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗證、法規(guī)符合性、校準、維護和其他系統(tǒng)的潛在影響，必要時，進行再確認或再驗證。
第五十三條 當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設(shè)施、設(shè)備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要求。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。
第十章 術(shù)語
第五十四條 下列術(shù)語含義是：
（一） 安裝確認
為確認安裝或改造后的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備符合已批準的設(shè)計及制造商建議所作的各種查證及文件記錄。
（二） 關(guān)鍵質(zhì)量屬性
指某種物料、化學、生物學或微生物學的性質(zhì)，應當有適當限度、范圍或分布，保證預期的產(chǎn)品質(zhì)量。
（三） 工藝驗證
為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性藥品的驗證活動。
（四） 模擬產(chǎn)品
與被驗證產(chǎn)品物理性質(zhì)和化學性質(zhì)非常相似的物質(zhì)材料。在很多情況下，安慰劑具備與產(chǎn)品相似的理化特征，可以用來作為模擬產(chǎn)品。
（五） 清潔驗證
有文件和記錄證明所批準的清潔規(guī)程能有效清潔設(shè)備，使之符合藥品生產(chǎn)的要求。
（六） 設(shè)計確認
為確認設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的設(shè)計方案符合期望目標所作的各種查證及文件記錄。
（七） 同步驗證
在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進行的驗證，驗證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗證方案中所有規(guī)定的要求，但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評價即放行上市。
（八） 性能確認
為確認已安裝連接的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備能夠根據(jù)批準的生產(chǎn)方法和產(chǎn)品的技術(shù)要求有效穩(wěn)定（重現(xiàn)性好）運行所作的試車、查證及文件記錄。
（九） 用戶需求
是指使用方對廠房、設(shè)施、設(shè)備或其他系統(tǒng)提出的要求及期望。
（十） 運行確認
為確認已安裝或改造后的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備能在預期的范圍內(nèi)正常運行而作的試車、查證及文件記錄。
（十一） 最差條件
在標準操作規(guī)程范圍內(nèi)（或超出），由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。
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